Die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) ist das hauptverantwortliche Enzym für den Abbau von Thiopurinen. Die TPMT-Aktivität ist in etwa 10% der Europäer reduziert, völlige TPMT-Defizienz wird mit einer Häufigkeit von 1:300 gefunden. Personen mit reduzierter TPMT Aktivität haben bei Standard Dosierungen von Thiopurin-Medikamenten ein erhöhtes Risiko für toxische Nebenwirkungen wie Myelosuppression. 

Die in Europäern am häufigsten vorkommenden Genvarianten, die zu einem TPMT-Enzym mit stark reduzierter Aktivität führen, sind TPMT *2 (rs1800462; c.238G>C; p.A80P), *3A, *3B (rs1800460; c.460G>A; p. A154T) und *3C (rs1142345; c.719A>G; p.Y240C). Zusammen erklären diese Genvarianten >95% der Fälle von vererbter TPMT-Defizienz bei Europäern. Die Variante TPMT*3A wird definiert durch das gleichzeitige Vorkommen der Varianten rs1800460 und rs1142345 auf der gleichen Genkopie auf einem Chromosom, so dass sie jeweils zusammen als sogenannter Haplotyp vererbt werden. In Europäern ist TPMT*3A mit einer Trägerfrequenz von ca. 7% die häufigste mit einer reduzierten TPMT-Aktivität assoziierte Genvariante. 

In Patienten mit reduzierter TPMT-Aktivität wird eine tiefere Thiopurin-Dosis empfohlen; in Patienten mit völliger TPMT Defizienz wird bei nicht-malignen Erkrankungen eine Alternativtherapie und bei malignen Erkrankungen eine stark reduzierte Thiopurin-Dosis empfohlen. 

Neben TPMT gibt es auch Varianten im NUDT15-Gen, welche mit einem erhöhten Risiko für Myelosuppression unter Thiopurin-Therapie assoziiert sind. Diese NUDT15-Genvarianten sind jedoch in Patienten Europäischer Herkunft extrem selten und werden deshalb nicht standardmässig analysiert.