Die Prävalenz wird auf 1/40.000 bis 1/100.000 in der Allgemeinbevölkerung geschätzt, wobei aus unbekannten Gründen die Frauen überwiegen (Verhältnis Frauen zu Männer 4:1).

Die Krankheit beginnt typischerweise in der Jugend oder im jungen Erwachsenenalter, kann aber in jedem Alter auftreten. Das erste klinische Zeichen sind fast immer kleine gelbe Papeln im Nacken und an den Seiten des Halses sowie in den Beugebereichen. Die Papeln wachsen später zusammen, und die Haut wird locker und faltig. Eine dystrophische Verkalkung der Bruch'schen Membran der Netzhaut, die bei der Fundusuntersuchung durch angioide Streifen sichtbar wird, kann zu einer Neovaskularisation der Aderhaut und schließlich zum Verlust des zentralen Sehvermögens und zur Erblindung im Spätstadium der Erkrankung führen. Läsionen in den Wänden kleiner und mittlerer Arterien können zu Claudicatio intermittens und peripherer Arterienerkrankung führen. Bei einigen Patienten kann sich die Erkrankung auf ein Organ (Haut, Auge oder Blutgefäße) beschränken oder zwei oder alle drei Organe betreffen. Kardiale Komplikationen (Angina pectoris, Myokardinfarkt) sind relativ selten, sollten aber, wenn sie auftreten, gründlich untersucht werden. Es wurde über vorübergehende ischämische Attacken und, seltener, über ischämische Schlaganfälle berichtet. Magen-Darm-Blutungen treten in etwa 5 % der Fälle auf. Verkalkungen in anderen Organen wie Nieren, Brüsten, Bauchspeicheldrüse, Hoden, Leber und Milz können beobachtet werden.

Die große Mehrheit der Fälle wird durch biallelische pathogene Varianten im ABCC6-Gen (16p13.11) verursacht. Selten weisen Patienten mit Pseudoxanthoma elasticum (PXE)-ähnlichen klinischen Merkmalen pathogene Varianten im ENPP1-Gen (6q23.2) auf, das in der Regel mit generalisierter Arterienverkalkung im Kindesalter (GACI) assoziiert ist. Beide Gene sind vermutlich Teil eines Stoffwechsels, und man nimmt an, dass die pathogenen Varianten zu einer verminderten Zirkulation von Pyrophosphat (PPi), einem wichtigen Antimineralisierungsfaktor, führen.

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus dem klinischen Bild der charakteristischen gelben, pflastersteinartigen Hautveränderungen an den Prädilektionsstellen. Eine Biopsie der betroffenen Haut mit elastin- und kalziumspezifischer Färbung zeigt zahlreiche morphologische Veränderungen mit fragmentierten, gebündelten und verkalkten Elastinfasern in der mittleren und unteren Dermis. Die Fundusuntersuchung zeigt eine charakteristische Retinopathie mit angioiden Streifen, Drusen oder Makulopathie. Eine molekulargenetische Untersuchung des ABCC6-Gens kann die Diagnose bestätigen oder in klinisch unklaren Fällen ausschließen.

Zur Differentialdiagnose von angioiden Streifen gehören Hämoglobinopathien (Sichelzellkrankheit, Beta-Thalassämie, Sphärozytose), Störungen des elastischen Hautgewebes (solare Elastose, perforierende kalzifizierende Elastose, PXE-ähnliche späte fokale dermale Elastose, PXE-ähnliche papilläre dermale Elastolyse) und andere Multisystemstörungen (Cutis laxa) sowie ein kombinierter Vitamin-K-abhängiger Mangel an Gerinnungsfaktoren.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv, mit einem 25-prozentigen Risiko des Wiederauftretens bei Geschwistern. Ein pseudo-dominantes Vererbungsmuster aufgrund der hohen Häufigkeit von ABCC6-Heterozygoten (etwa 1/200) wurde gelegentlich beobachtet. Eine genetische Beratung für betroffene Familien wird empfohlen.